قد كان 20 سنه منذ أن قام العلماء بتجميع أول مسودة أولية للجينوم البشري ، فإن الثلاثة مليارات حرف جيني من الحمض النووي ملفوفة بإحكام داخل معظم خلايانا. اليوم ، لا يزال العلماء يكافحون لفك تشفيرها.

لكن أ دفعة دراسات نشرت مجلة Science يوم الخميس ضوءًا ساطعًا على التجاويف المظلمة للجينوم البشري من خلال مقارنتها مع 239 من الثدييات الأخرى ، بما في ذلك Narwhals و cheetahs و صراخ المدرع شعر.

من خلال تتبع هذا التطور الجينومي على مدى المائة مليون سنة الماضية ، يسمى ب مشروع Zoonomia كشفت الملايين من امتدادات الحمض النووي البشري التي تغيرت قليلاً منذ أن انطلق أسلافنا الشبيهة بالزبدة في ظلال الديناصورات. وجد المشروع أن هذه العناصر الجينية القديمة تؤدي على الأرجح وظائف أساسية في أجسامنا اليوم ، ويمكن أن تعرضنا الطفرات داخلها لخطر الإصابة بمجموعة من الأمراض.

تكمن قوة المشروع في الكم الهائل من البيانات التي تم تحليلها – ليس فقط الجينوم ، ولكن التجارب على آلاف قطع الحمض النووي والمعلومات من الدراسات الطبية ، كما قال ألكسندر بالازو ، عالم الوراثة بجامعة تورنتو الذي لم يشارك في العمل. “هذه هي الطريقة التي يجب القيام بها.”

سمحت جينومات الثدييات أيضًا لفريق Zoonomia بتحديد أجزاء من الحمض النووي البشري مع طفرات جذرية تميزها عن الثدييات الأخرى. قد يكون لبعض هذه التكيفات الجينية دور رئيسي في تطور أدمغتنا الكبيرة والمعقدة.

قام الباحثون فقط بكشط السطح من الاكتشافات المحتملة في قاعدة بياناتهم. يقول باحثون آخرون إنها ستكون بمثابة خريطة كنز لتوجيه المزيد من الاستكشافات للجينوم البشري.

قال جاي شندور ، عالم الوراثة بجامعة واشنطن الذي لم يشارك في المشروع: “بوتقة التطور ترى كل شيء”.

مفاتيح أساسية

لقد عرف العلماء منذ فترة طويلة أن جزءًا صغيرًا فقط من حمضنا النووي يحتوي على ما يسمى جينات ترميز البروتين ، والتي تصنع بروتينات مهمة مثل الإنزيمات الهاضمة في المعدة ، والكولاجين في بشرتنا والهيموغلوبين في دمائنا. جميع جيناتنا المشفرة للبروتين البالغ عددها 20000 تشكل 1.5 بالمائة فقط من جينومنا. نسبة 98.5 في المائة الأخرى غامضة أكثر بكثير.

لقد وجد العلماء أن بعض أجزاء هذا الحمض النووي الغامض تساعد في تحديد البروتينات التي يتم تصنيعها في أماكن معينة وفي أوقات معينة. تعمل القطع الأخرى من الحمض النووي مثل المفاتيح ، فتشغل الجينات القريبة. ولا يزال بإمكان البعض الآخر تضخيم إنتاج تلك الجينات. وما زال آخرون يتصرفون مثل مفاتيح الإيقاف.

من خلال التجارب المضنية ، اكتشف العلماء الآلاف من هذه المفاتيح الموضوعة في مساحات طويلة من الحمض النووي التي يبدو أنها لا تفعل شيئًا لنا – ما يسميه بعض علماء الأحياء “الحمض النووي غير المرغوب فيه”. يحتوي جينومنا على آلاف النسخ المكسورة من الجينات التي لم تعد تعمل ، على سبيل المثال ، وبقايا الفيروسات التي غزت جينومات أسلافنا البعيدين.

لكن ليس من الممكن حتى الآن للعلماء أن ينظروا مباشرة إلى الجينوم البشري ويحددوا جميع المفاتيح. قال ستيفن رايلي ، عالم الوراثة في كلية الطب بجامعة ييل وواحد من أكثر من 100 عضو في فريق Zoonomia: “نحن لا نفهم اللغة التي تجعل هذه الأشياء تعمل”.

عندما بدأ المشروع منذ أكثر من عقدو أدرك الباحثون أن التطور يمكن أن يساعدهم في فك رموز هذه اللغة. لقد اعتقدوا أن المفاتيح التي تدوم لملايين السنين ربما تكون ضرورية لبقائنا على قيد الحياة.

في كل جيل ، تصطدم الطفرات بشكل عشوائي بالحمض النووي لكل نوع. إذا اصطدمت بقطعة من الحمض النووي ليست ضرورية ، فلن تسبب أي ضرر وقد تنتقل إلى الأجيال القادمة.

من ناحية أخرى ، من المحتمل ألا يتم تمرير الطفرات التي تدمر مفتاحًا أساسيًا. قد يقتلون بدلاً من ذلك حيوانًا ثدييًا ، مثل إيقاف الجينات الضرورية لنمو الأعضاء. قالت كيرستين ليندبلاد-توه ، عالمة الوراثة في معهد برود وجامعة أوبسالا التي بدأت مشروع زونوميا: “لن تحصل على كلية”.

قررت الدكتورة ليندبلاد توه وزملاؤها أنهم سيحتاجون إلى مقارنة أكثر من 200 جينوم للثدييات لتتبع هذه الطفرات على مدى المائة مليون سنة الماضية. لقد تعاونوا مع علماء الأحياء البرية للحصول على أنسجة من الأنواع منتشرة عبر شجرة التطور في الثدييات.

توصل العلماء إلى تسلسل الحروف الجينية – المعروفة باسم القواعد – في كل جينوم ، وقارنوها مع تسلسل الأنواع الأخرى لتحديد كيفية ظهور الطفرات في فروع الثدييات المختلفة أثناء تطورها من سلف مشترك.

قالت كاثرين بولارد ، عالمة البيانات في جامعة كاليفورنيا سان فرانسيسكو التي ساعدت في بناء قاعدة بيانات Zoonomia: “لقد تطلب الأمر الكثير من الاضطراب في الكمبيوتر”.

وجد الباحثون أن عددًا صغيرًا نسبيًا من القواعد في الجينوم البشري – 330 مليونًا ، أو حوالي 10.7 في المائة – اكتسبت طفرات قليلة في أي فرع من فروع شجرة الثدييات ، وهي علامة على أنها ضرورية لبقاء كل هذه الأنواع ، بما في ذلك نوعنا.

تشكل جيناتنا جزءًا صغيرًا من تلك النسبة البالغة 10.7 بالمائة. الباقي يقع خارج جيناتنا ، وربما يتضمن عناصر تعمل على تشغيل الجينات وإيقافها.

وجد الباحثون أن الطفرات في هذه الأجزاء المتغيرة قليلاً من الجينوم كانت ضارة لملايين السنين ، ولا تزال ضارة بنا اليوم. الطفرات المرتبطة بأمراض وراثية عادةً ما يغير القواعد التي وجد الباحثون أنها قد تطورت قليلاً في المائة مليون سنة الماضية.

قالت نيكي ويفين ، عالمة الوراثة بجامعة أكسفورد التي لم تشارك في المشروع ، إن علماء الوراثة الإكلينيكيين يكافحون للعثور على الطفرات المسببة للأمراض خارج الجينات المشفرة للبروتين.

قال الدكتور ويفين إن مشروع Zoonomia يمكن أن يوجه علماء الوراثة إلى مناطق غير مستكشفة من الجينوم ذات الصلة بالصحة. وقالت: “يمكن أن يؤدي ذلك إلى تضييق عدد المتغيرات التي تبحث عنها بشكل كبير”.

فريد بشري

لم يتغير الحمض النووي الذي يحكم بيولوجيتنا الأساسية بشكل ملحوظ خلال المائة مليون سنة الماضية. لكننا بالطبع لسنا متطابقين مع فئران الكنغر أو الحيتان الزرقاء. يسمح مشروع Zoonomia للباحثين بتحديد الطفرات في الجينوم البشري التي تساعدنا على جعلنا مميزين.

يركز دكتور بولارد على آلاف الامتدادات من الحمض النووي التي لم تتغير خلال تلك الفترة الزمنية – باستثناء جنسنا البشري. من المثير للاهتمام أن العديد من هذه القطع من الحمض النووي سريع التطور نشطة في تطور الدماغ البشري.

بناءً على البيانات الجديدة ، تعتقد الدكتورة بولارد وزملاؤها أنهم يفهمون الآن كيف كسر جنسنا 100 مليون سنة من التقاليد. في كثير من الحالات ، كانت الخطوة الأولى عبارة عن طفرة خلقت عن طريق الخطأ نسخة إضافية من امتداد طويل من الحمض النووي. من خلال جعل حمضنا النووي أطول ، هذه الطفرة غيرت طريقة طيها.

مع إعادة طوى الحمض النووي لدينا ، لم يعد التبديل الجيني الذي كان يتحكم في الجين المجاور يتواصل معه. وبدلاً من ذلك ، اتصلت الآن بواحد جديد. اكتسب المفتاح في النهاية طفرات سمحت له بالتحكم في جارته الجديدة. تشير أبحاث الدكتور بولارد إلى أن بعض هذه التحولات ساعدت خلايا الدماغ البشرية على النمو لفترة أطول من الوقت أثناء الطفولة – وهي خطوة حاسمة في تطور أدمغتنا الكبيرة والقوية.

وجد الدكتور رايلي ، من جامعة ييل ، طفرات أخرى ربما تكون قد ساعدت أيضًا جنسنا البشري في بناء دماغ أكثر قوة: تلك الطفرات التي تحدث عن طريق الخطأ قص قطع من الحمض النووي.

بمسح جينومات Zoonomia ، بحث الدكتور Reilly وزملاؤه عن الحمض النووي الذي نجا في الأنواع بعد الأنواع – ولكن تم حذفها بعد ذلك في البشر. وجدوا 10000 من هذه المحذوفات. كان معظمها مجرد عدد قليل من القواعد الطويلة ، لكن بعضها كان له تأثيرات عميقة على جنسنا البشري.

واحدة من أكثر عمليات الحذف المدهشة غيرت مفتاح الإيقاف في الجينوم البشري. إنه قريب من جين يسمى LOXL2 ، والذي ينشط في الدماغ النامي. أسلافنا فقدوا قاعدة واحدة فقط من الحمض النووي من التبديل. أدى هذا التغيير الصغير إلى تحويل مفتاح الإيقاف إلى مفتاح تشغيل.

أجرى الدكتور رايلي وباحثوه تجارب لمعرفة كيف تتصرف النسخة البشرية من LOXL2 في الخلايا العصبية مقارنة بالإصدار القياسي للثدييات. تشير تجاربهم إلى أن LOXL2 يظل نشطًا في الأطفال لفترة أطول مما يفعل في القردة الصغيرة. من المعروف أن LOXL2 يحافظ على الخلايا العصبية في حالة يمكنها أن تستمر في النمو وتنبت الفروع. لذا فإن الاستمرار في العمل لفترة أطول في مرحلة الطفولة يمكن أن يسمح لأدمغتنا بأن تنمو أكثر من أدمغة القرود.

قال الدكتور رايلي: “إنه يغير فكرتنا عن كيفية عمل التطور”. “كسر الأشياء في الجينوم الخاص بك يمكن أن يؤدي إلى وظائف جديدة.”

يخطط فريق مشروع Zoonomia لإضافة المزيد من جينومات الثدييات إلى قاعدة بياناتهم المقارنة. Zhiping Weng ، عالم الأحياء الحسابية في كلية الطب UMass Chan في ووستر ، حريص بشكل خاص على النظر في 250 نوعًا إضافيًا من الرئيسيات.

أبحاث Zoonomia الخاصة بها يقترح أن قطع الحمض النووي الشبيهة بالفيروسات قد تضاعفت في جينومات أسلافنا الشبيهة بالقرود ، وأدخلت نسخًا جديدة من نفسها وأعدت أسلاك مفاتيح التشغيل والإيقاف في هذه العملية. ستسمح مقارنة المزيد من جينومات الرئيسيات للدكتور وينغ بالحصول على صورة أوضح عن كيفية قيام هذه التغييرات بإعادة توصيل الجينوم الخاص بنا.

قالت: “ما زلت مهووسة بكوني إنسانًا”.